肾脏疾病慢性进展理论与实践

    肾脏疾病慢性进展的实质是有效肾单位的渐进性毁损。该过程和许多因素有关：肾脏血流动力学改变、高代谢和高蛋白饮食、钙磷代谢及脂质代谢紊乱等。纠正和改善上述异常变化可望阻止或延缓慢性肾功能的进行性进展。

    一、肾脏疾病慢性进展的本质

    无论何种原因导致的肾疾患，最终都将出现肾功能衰竭.其过程 是渐进性的，呈慢性进展。现已知，该过程是有效肾单位的逐渐毁损。病理上可出现肾小球微血栓形成，微动脉瘤形成；系膜细胞扩张；以及内皮细胞下透明物 沉着，最终导致肾小球广泛塌陷以及硬化。其确切机制尚不甚明了。但临床及实验研究均提示有许多因素参与了该过程。如高血压、肾脏血流动力学变化、蛋白饮食、脂质代谢紊乱等。特别是近年来，随着肾脏生理研究手段的进展，对于肾脏疾病慢性进展发病机制有较新的认识，并且根据这些认识提出了一些预防和干预进展的措施。

    二、肾脏血流动力学改变与肾脏疾病慢性进展

    肾小球血流动力学，是指决定血浆在肾小球毛细血管丛滤过过程的各要素情况，包括跨肾小球毛细血管平均超滤压(Puf)，以及超滤系数(Kf)。前者为跨毛细血管净水压(ΔP)与胶渗压(Δπ)之差，后者为跨毛细血管有效静水通透性(K)以及总超滤面积(S)所决定，可用下列等式来表示：SNGFR＝Kf*Puf＝K*S*Puf

    1974年Dean等切除一侧肾大鼠观察对侧肾小球血流动力学改变情况，结果发现,切除后2～4周，该侧GFR增加40%单个肾小球的滤过率(SNGFR)从对照组25±1μl/min上升到46±3μl/min，而Kf值(0.078μl/sec·mmHg)与对照组无明显差异。因此SNGFR的增高，主要是PuF增加所致。PuF由ΔP，动脉血液蛋白浓度(Ca)和肾小球血浆流率(Qa)所决定。在上述实验模型中，Ca并无改变，而ΔP(由对照34上升至40mmHg)与Qh(由76上升至187μl/min)均有明显上升，后两者的上升也即反映了入球、出球小动脉阻力的下降。

    三、蛋白饮食与慢性进展

    1.胰高血糖素

    胰高糖素可以促使GFR上升，在进高蛋白饮食后，其血中水平明显上升。某些氨基酸，可以促使胰 高血糖素分 泌。实验动物中在某些氨基酸较 长期注射后，还可促使肾脏发生肥大，因此认为蛋白饮食促使肾小球血流动力学改变，由此导致代偿性肥大，乃是胰高血糖素分泌过多，与上述各种氨基酸作用的结果。在大部分肾衰患者，其血中非必需氨基酸水平较正常人为高，似乎也支持此说。但事实上，使用不促胰高糖素分泌的支链氨基酸，在许多实验报告中并不明显改善异常的血流动力学，在肾大部切除动物模型中，餐后血清胰高糖素水平较正常鼠为高，也不能除外是因肾组织减少导致的降解能力下降所致。

    2.前列腺素族

    3。其他

    改变蛋白摄入量可能影响机体免疫系统，通过免疫反应情况的改变，影响肾脏疾病进展。有人观察到高蛋白饮食后，免疫复合物形成增强，特别当肾小球滤过增加时，该复合物可进一步对系膜细胞造成损害。除蛋白外，饮食改变可导致脂肪代谢异常，过高血脂使脂蛋白含量增加，后者可使网状内皮系统摄取脂肪能力下降，从而使滤过的脂质增加。其中滤过的HDL可在肾小管pH中析出脂蛋白，后者可直接对肾小管造成损害，LDL则可中和肾小球上的阴离子电 荷，使滤过膜通透性增加，从而又刺激了系膜细胞的增生，最终促成肾小球硬化和慢性进行性肾功能衰竭的形成。

    四、钙磷代谢与肾脏慢性进展

    肾脏钙含量增加可导致实验性肾疾患，肾功能的进行性下降。限制磷的摄入可减少肾脏的钙含量。保护肾功能的下降延长实验动物的生命。进一步研究表明，限磷饮食的保护肾功能作用并不由于蛋白及热卡摄入的减少以及PTH下降 的结果，其精确机制 有待进一步明确，限磷可使肾脏细胞摄钙减少，从而在几个方面防止细胞的损伤。此外，限磷摄入可通过与肾脏钙含量变化无关的机制来预防肾损伤。只有严格的限磷，使血磷降至正常水平以下，才对肾切除鼠的残留肾脏有 保护作用。这种程度的限磷，可能通过降低循环血脂水平，减少小管细胞的能耗，或改变残余肾的血流动力学来保护残余肾功能。

    五、肾脏疾病慢性进展对策

    1.低蛋白、低磷饮食

    其意义已如前述。一般认为应尽早开始。根据Meschio报告，在一组血肌酐2mg/dl、另一组为6mg/dl者应用O.6g/(kg.d)蛋白，总热卡40kcal/kg者，治疗72个月，发现1/Scr下降斜率在较低肌酐组中明显减低。上述两组病者治疗后血浆蛋白、补体、脂质、电解质等指标与正常人无明显差别，两组中，凡合并有高血压或肾病综合征者，1/Scr下降斜率均较大，因此,对此必须加以处理。必需氨基酸(EAA)可以减少维持氮平 衡所需的氮量。Ando等观察到应用EAA后，“尿毒症毒素”产生减少，症状明显改善，因此许多入主张在低蛋白饮食时加用EAA。例如Bergstrom观察17例患者应用低蛋白(25g/d)治疗，以治疗前后自身1/scr下降斜率作指标，发现治疗前相关系数为-0.230±0.026，治后为-0.022±0.20(p<0.001)，表示肾功能进展有显著延缓。如果将蛋白降至20g，而一组加上EAA，下降斜率可以进一步好转，如果加用酮酸氨基酸(KAA)，则无改善。但Walser认为加用KAA可以延缓慢性肾衰的进展，在该氏观察中，补充KAA可以明显减轻钙、磷在肾脏的沉着。KAA也可以降低草酸浓度(可能因该饮食中含甘氨酸、丝氨酸较少)，减少非蛋白性肾毒素积聚，有人还证实KAA可以抑制肾脏 免疫性损害。上述研究，尚有待更多资料来 判断。

    2.抗凝和抗血小板疗法

    肝素可以对抗许多蛋白酶，包括凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅹ等，以及肾性血管舒缓素等，使肾素产生减少，改善肾内高灌注情况。肝索还可增加肾血流量，并附着于毛细血管内皮细胞，使其负电性增加，在肾小球滤过屏障中，则可限制蛋白的滤过。血栓氧丙烷(TXA2)可促使血小板聚集，后者又促使毛细血管通透性增加诸因子明显增加，造成肾小球内血管内凝血。近年来有人使用TXA2的对抗剂OKY1558，可以使肾小球硬化情况明显好转，有人在大部肾切除模型中使用乙 酰水杨酸50mg/(kg.d)或双嘧哒莫10mg/(kg.d)，也观察到有效，但在人类中尚未见到有较令人信服的报告.

    3.治疗高血压

    4.其他

    包括改善脂质代谢及钙磷代谢紊乱等。动物实验表明可能有一定的预防肾功能慢性进展作用，其确切机制及临床上的应用前景有待进一步研究。